唐太宗时，累官至给事中。
唐高宗即位后，历任青州刺史、带方州刺史、同中书门下三品、西京留守、文昌左相等职，封乐城郡公。
镇守百济期间，他因救援新罗，并在白江口之战大败倭国、百济联军而名震天下。
垂拱元年，刘仁轨逝世，年八十四。册赠开府仪同三司、并州大都督。唐中宗即位，加赠太尉。
刘仁轨少年时代家境贫困，爱好学习。
适逢隋朝末年的农民起义，刘仁轨无法专心地读书。
每当劳动之余，他就伸出手指在空中或地上写写划划，来巩固所学的知识。到后来，刘仁轨以学识渊博而闻名。
唐高祖武德初年，河南道安抚大使任瑰起草奏疏议论国事，刘仁轨看到那份草稿，替他修改了几句话。
任瑰对他的才学感到惊异，于是赤牒（临时授官的一种文书）任命他为息州参军。
不久后，刘仁轨被调为陈仓县尉。当时，折冲都尉鲁宁骄纵违法，历任陈仓县官都无法制止他。刘仁轨就职后，特地告诫鲁宁不得重犯，但鲁宁仍凶暴蛮横如故，刘仁轨于是用刑杖将他打死。
州里的官员将此事禀告朝廷，唐太宗愤怒地说：
“一个县尉竟打死了我的折冲都尉，这能行吗？”
把刘仁轨召进朝廷责问。
刘仁轨回答说：
“鲁宁侮辱我，我因此杀了他。”
太宗认为刘仁轨刚毅正直，不仅不加惩处，反而提拔他为咸阳县丞。
贞观十四年秋，太宗准备到同州围猎。当时秋收还没有结束，刘仁轨上表劝阻。
太宗于是下诏慰劳说。
“你的职位虽低，但竭尽忠诚以奉事国家，所论之事，朕都十分赞赏。”
不久，刘仁轨被授为新安县令，累官至给事中。
刘仁轨虽为官清廉刚正，但是为得宠的中书侍郎李义府厌恶。
唐高宗显庆四年（659年），刘仁轨因处理“毕正义案”得罪李义府，被贬为青州刺史。
显庆五年，高宗发兵征讨百济，刘仁轨奉命督海运。
李义府在明知时机不当的情况下，强行督促他出海。
结果，船队在途中遇风沉没，死伤严重。
朝廷派监察御史袁异式审讯。
结案后，李义府对高宗说：“不斩刘仁轨，无法向百姓谢罪。”
舍人源直心说：“海风暴起，这不是凭借人力所能预料的。”
高宗于是仅将刘仁轨免职，以白衣（平民）的身份随军。
李义府又示意郎将刘仁愿将他杀死，因刘仁愿不忍而作罢。
同年，左武卫大将军苏定方平定百济。
战后，刘仁愿被任为都护，与新罗王金春秋的少子金仁泰共同镇守百济都城泗沘城。
唐朝在百济设立熊津都督府，任命左卫中郎将王文度为熊津都督。
但王文度在渡海时病亡，高宗于是授刘仁轨检校带方州刺史，代替王文度统军。
显庆六年，百济旧将僧道琛、鬼室福信等人立故王子扶余丰为王，兴起百济复国运动，起兵反抗唐军，围攻刘仁愿于府城。
刘仁轨与新罗军一起援救刘仁愿，并击退围攻百济军，与城中的刘仁愿会合。
当时，苏定方围攻高句丽都城平壤已久，因战事不利，又值大雪，遂退出平壤。
刘仁轨自请留守百济。
高宗令刘仁轨率部前往新罗，与金法敏商议唐军去留的问题。
众将士都想回国，刘仁轨说：“按照《春秋》的义理，大夫出征国外，只要是可以使朝廷安宁、国家有利的事，就得专心一意地去做。如今皇上准备消灭高丽，首先消灭了百济，留下部队镇守，控制了它的要害。虽然叛贼强横，但它的兵卒劳役并不充足，我们应当磨好刀枪，喂饱战马，趁它没有准备，打它个措手不及，百战百胜万无一失。到了胜利无疑的时候，摆开决战阵势，驱马传递文书请求朝廷增派军队，声援接应，敌人就可消灭了。眼下平壤没有攻克，熊津又放弃了，那么百济死灰复燃，消灭高丽就不知是哪年哪月了。我们虽然驻进了新罗国，但这正像客人一样，发生了不称心的事，后悔还来得及吗？百济的扶余丰对鬼室福信心怀猜忌，貌合神离，势必支撑不了多久。我们应当坚守待变，届时再乘乱消灭他们。目前还不可轻举妄动。”
刘仁轨的谏奏不但让高宗满意，众臣也交口称赞。
事态的发展果如其料。在时机成熟后，刘仁轨先发制人，派人侦察扶余福信修建的真岘城军情。
随后，他引新罗军乘夜袭击真岘城，悄悄攀墙，至拂晓破城而入。
唐军自此“遂通新罗运粮之路”。
百济王扶余丰猜疑鬼室福信争权，将其杀死。
他又闻唐军骤至，急遣使者到倭国、高句丽求援。
龙朔三年，倭国将领毛野稚子等率二万七千人攻新罗，朝廷令右威卫将军孙仁师率军渡过渤海到来，与刘仁轨等会师。唐军士气因而大振。
这时，众将讨论进攻目标，有人说：“加林城是水陆交通要道，何不首先攻打它？”
刘仁轨说：“加林城地势险阻守卫坚固，进攻就会大量伤亡，守卫也会旷日持久。周留城，是敌巢，敌军头目都集聚在那里。如果攻克周留城，其余各城自然就好夺取了。”
按照唐军部属，孙仁师、刘仁愿及新罗国王金法敏于是率领陆军进发，刘仁轨则与杜爽、扶余隆率水军沿着熊津、白江进军，与陆军会合。
刘仁轨在白江口遇上了倭军，唐军四战皆捷，焚烧倭国战船四百艘，一时间“烟焰涨天，海水皆赤”，倭军大败。扶余丰脱身逃走，所佩宝剑被缴获