各地衙门不敢耽搁，立即奉命采取遮断交通，严密检查的方式，围绕鼠疫最严重的一些州县组织起重重防线，防止疫情过度蔓延。
首先，长江沿岸禁止航行，片板不得入江，所有从船只集中当地州县码头，由军队统一管理，所有损失由当地衙门出资补助。
各地路口更是贴满了横幅，上书：南下逃难莫乱跑，服从安排管吃好，坚决打赢防疫战，天佑大明渡难关！
在上级官员的逐级严令下，江南各地贴出了禁止走亲访友的告示，有些地方的宣传口号颇为奇特，上书：今年上门，明年上坟！
有的地方，村口写着：此路禁行，外来人员私自进村等于屠我村庄！入者，人必残！
还有的地方，当地甲长面带口罩，手持青龙偃月刀守在村口，禁止任何外来人员进村，如有触及，毫不手软......
四月中，疫情得到控制，但仍在一定范围内扩散，究其原因，便是感染之人死去的尸体通过蝇虫传播病毒。
为此，朱慈烺专门召开了朝会，讨论过这个问题。
在他的示意下，在南京城汇报工作的两广总督杨士聪，在朝会上提议火化这些尸身，控制疫情传播。
没有意外，杨士聪遭到了群臣的抵制辱骂，在当时，火化相当于挫骨扬灰，谁愿意将自己的亲人烧成灰？这简直就是大逆不道！
“死者为大，入土为安，杨士聪你枉读圣贤书，竟想出如此违伦理道德之事，真是我辈读书人的耻辱！”
“对，其言可诛！”
面对群臣呵斥辱骂，杨士聪硬着头皮道：“鼠疫横行，此间威力大家也看到了！严重性已经超越了孝道，当以大道之法，让附身瘟疫回归天地！”
朝会争吵热烈，朱慈烺即时终止，就此作罢。
第二日，杨士聪坐船自海上反还广东，一回到广东，他立即下令收集感染鼠疫而亡的疫尸千具，并将之集中在城外焚烧火化。
闻讯的江南文人口诛笔伐，民情亦是汹汹，纷纷指责杨士聪丧尽天良，请奏太子将之诛杀，以平民愤！
在漫天的奏本中，朱慈烺强行按下此事，并拖延了一个多月，最终功夫不负有心人，两广之地的疫情得到大大的缓解，死亡人数急速下降，感染之人也越来越少。
当杨士聪再次出现在南京城时，上奏道：两广之地再无感染鼠疫之人，臣请天下效仿！
都察院左都御史李邦华不信这个邪，决定亲身前往广东视察，揭穿此獠的真实面目，然而当他乘坐快船抵达广州时，发现此地已经解除了封城封路，往来之人不断。
李邦华亲身巡视了几个地方，又微服私访了一番，最终得出结论：杨士聪没有说谎，广东疫情真的退去了！
李邦华当即上书，奏请各省效仿两广之法，焚烧病尸。
不过他到底怕得罪天下读书人，便在后面加了一条：请朝廷为火化者赐棺入土安葬。
此事震动了整个江南之地，朱慈烺自然表示同意，又下令将患者接触过的家具、用物等一并焚烧，损失由当地衙门补偿......
经过数月的宣传，大量银钱和粮食的投入，各地严厉的监控预防，江南各省疫情渐渐好转，鼠疫得到了有效的控制，除长江沿岸各府县，南方各省陆续解除封城封路。
这一场防疫战下来，朱慈烺数年之间囤积的粮草几乎见底，加之北方鼠疫依旧泛滥，他不得不推迟大规模举兵北上扫除流寇的计划。