面对这一有利局面，刘邦没有急于进兵，而是于同年十一月首先回师关中，巩固后方。他一方面在栎阳建都，设立汉朝社稷;同时派兵清扫陇西、北地等边地残存的三秦诸王旧部。
十一月拔陇西。正月拔北地，直到汉二年(公元前205年)二月，刘邦一直积极整修边塞，防止匈奴人乘虚而人，并“施恩德，赐民爵“，进行全面战争的动员和准备。
汉二年(公元前205年)三月，刘邦率兵自临晋东渡黄河，收降魏王魏豹;接着又攻占河内，掳获殷王司马印。
这时淮河以北除了彭城附近和燕王臧荼所控制的燕及辽东地区之外，已经尽被反楚力量占据。
在这种形势下，刘邦认为剿灭项羽的时机已经到来，于是经修武，由平阴津南渡黄河，抵达洛阳，昭告天下诸侯，誓师伐楚。
四月，趁项羽主力仍被田横拖在齐地，楚都彭城空虚之机，刘邦率军直取彭城。彭城之战由此展开。
汉二年(公元前205年)三月，刘邦已定殷国复至修武(今河南修武县)，适陈平自楚来降，刘邦获得楚之重要情报，又南渡平阴津(今河南孟县东)至洛阳新城，以备东袭彭城。
刘邦接受洛阳一三老董公“兵出无名，事故不成“。
明其为贼，敌乃可服“的建议，以项羽杀义帝楚怀王为口实，分派使者向诸侯传檄宣称，天下共立帝，而项羽竟杀害他，真是大逆不道。愿尽发关中之兵，与诸侯共击项羽，为义帝报仇。
檄文传到各国，立即得到不满项羽的诸侯的响应。魏王豹复书请从，刘邦叫他发兵相助。
刘邦使者至赵，赵相陈余，却要刘邦杀张耳，方肯听命。
刘邦不忍杀张耳，从兵中寻一与张耳面貌相似的人杀了，割下首级特示陈余，余信以为真，才发兵从汉。
另一些诸侯则抱观望态度，不愿为项羽出力。因此，项羽处于十分孤立地位。
刘邦增调在关中的周勃、樊哙、夏侯婴等部至洛阳集中。
汉二年(公元前205年)四月，刘邦乘项羽胶着于城阳之际，率五诸侯军约计五十六万人，向楚都彭城进攻，其进攻彭城战略部署如下:
萧何镇守栎阳，并筹集军资，自渭水、黄河顺流而下，以补给前方;
曹参、周勃、樊哙、灌婴及赵军等部为进攻彭城之北路的纵队，由朝歌经定陶、胡陵，出肖县、彭城;
薛欧、王吸、王陵、为南路纵队由宛经叶县、阳夏，出彭城;
刘邦亲率夏侯婴、卢绾、靳歙、司马欣、董翳和殷王司马印、常山王张耳、河南王申阳、韩王信、魏王豹等诸侯军为中路纵队，由洛阳经雍丘、睢阳出彭城，张良为军师，陈平为参乘。
大军进抵外黄，彭越率军三万来会，刘邦命他继续袭扰梁地，掩护汉军侧背。
时项羽已自率大军伐齐，为备刘邦，乃北自济水(今黄河)西岸，迤南亘(今河南杞县)、太康、淮阳之线，布置守备，其概况如下:
定陶重镇、由魏相项它，将龙且守备;
曲迂(今河南中牟县东)，守将不详;
阳夏(今河南太康)，守将不详。
守彭城的主力军，似在肖砀地区。
汉二年(公元前205年)四月，刘邦大军向彭城进击。
南路方面:击破夏阳后，继续向肖县前进，以与中路会师;
北路方面:曹参率领樊哙、灌婴、郦商等部，自围津)渡黄河后，樊哙攻煮枣，击破楚将王武程处。曹参、灌婴攻定陶，破之，楚将龙且、魏相项它败走。
曹参已克定陶重镇，遂使樊哙南下与中路会师外黄(今河南杞县东)自与灌婴、郦商追击龙且、项它军，至胡陵(今江苏沛县北、山东鱼台东南)，同郦商攻下后，即与中路会师。
中路方面:周勃为前军，攻破曲迂(今河南中牟县东)进抵外黄，彭越率三万军来会师，樊哙亦自北路方面来会师，遂向肖、砀地区推进。
在肖、砀地区，中、北、南三路皆会师。刘邦将肖、砀地区楚军的抵抗击溃后，径至彭城。
当时彭城，守兵寥寥，所有精兵猛将，都随项羽伐齐，只剩老弱数千留守城中，听说刘邦军进城，纷纷逃散。
刘邦进彭城后，一面令昌后兄周吕侯驻军下邑(今河南夏邑)，同时拜彭越为魏相使住梁地。
又令樊哙北攻邹鲁、瑕丘、薛地，令樊哙率军在今山东峄县、枣庄、邹县、曲阜、滋阳一带驻守，以掩护彭城之安全。
一面在楚宫住下，收项羽美人，贷赂。将士日日置酒高会，欢呼畅饮。当时，刘邦及诸侯军守备各地及樊哙守邹鲁之兵外，在肖砀及彭城，约三十万人。
此时，项羽陷入前所未有的危机中。
一、面临两线作战。齐国尚未平定，回师救楚，则腹背受敌。
二、兵力的极大悬殊。刘邦诸侯联军56万人，规模空前宏大。项羽此时全部兵力不详，但是必然远少于56万。
三、后方沦陷，孤军深入。此时项羽楚地尽失，没有根基地的孤军只能速战速决。
四、远离战场，长徒奔波。敌人则以逸待劳，利用防御工事抵抗回师楚军。
五、盟友背叛，政治大环境陷入极度孤立的状况。
面对如此险恶的政治，军事环境，项羽制订了一个大胆的战略计划。留下诸将攻齐，自率精骑三万疾驰南下，由鲁瑕丘击破樊哙等军后，即在胡陵至肖县采取包围闪击。肖县东南有刘邦兵数营扎住。
项羽军夜间抵肖，利用拂晓，由西向东反击汉军侧背，早晨开始进攻，与汉军展开大战，中午便大破汉军。
汉军对项羽军的突然袭击，无法组织有效的抵抗，自相践踏，乱作一团，被项羽军于彭城近郊斩杀10余万人。
刘邦大败，项羽从后追击，汉兵在谷、泗水二水被歼十余万。刘邦继续南走，想利用彭城南吕梁山区以资抵抗，但因项羽的猛烈追击而不能立足，又杀毙几万。
项羽军追击汉逃兵至灵壁(今安徽宿州灵壁城)以东的睢水上，再斩杀汉军10余万人。刘邦军逃入睢水，溺死者不计其数，“睢水为之不流“。
项羽军将刘邦及其残部包围了三层，正待聚歼之际，忽然西北大风猛袭而来，飞沙走石，树木连根拔起，一时间天昏地暗，吹打得项羽军阵营混乱。
刘邦趁此机会，仅带10余名骑兵突围而逃。其父、其妻被楚军俘获，汉军几乎全军覆灭。
此役汉军元气大伤，几乎全军覆没，依附于刘邦的诸侯纷纷背汉投楚。刘邦只好收集残部，退守荥阳(今河南荥阳东北古荥镇)。楚汉之间的争斗从此变得更为剧烈残酷。
彭城一战，刘邦遭到了自起兵以来的最大的惨败，他的父亲及妻子都被楚军俘获，众诸侯也纷纷背汉向楚。项羽则充分表现出他特有的英勇果敢、雄才大略的军事指挥才能。
此战可以说是完胜的结局，项羽不但歼灭刘邦主力，使刘邦陷入“发关中老弱未傅悉诣荥阳“的危机局面;更扭转了项羽四面楚歌，孤立无援的政治局面，重新占据楚汉战争的主动权。
但是，这场完胜的战役却留下了深深的遗憾，最后时刻，项羽没有一鼓作气乘胜追击刘邦，以至后来。
刘邦逃往西边，占据荥阳成皋之地利，依靠关中汉中之资源，最后依靠优越的地理和物质资源以及项羽后方的游击战大师彭越，并且整个集团的优势力量，终于拖跨项羽，赢得天下。